Клиническая фармакология Серетида и его место в терапии бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
Для цитирования:
Цой А.Н., Архипов В.В., Беда М.В. Клиническая фармакология Серетида и его место в терапии бронхиальной астмы и хронических обструктивных заболеваний легких. Качественная Клиническая Практика. 2002;(1):90-99.
Компоненты, входящие в состав серетида, применяются сравнительно давно: флутиказона пропионат (ФП) с 1993 г., сальметерола ксинафоат (СЛМ) с 1990 г. и прочно вошли в практику терапии БА во всем мире. Однако оказалось, что даже широкое применение ФП и других ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) не обеспечивает полного контроля за течением БА. Например, по данным крупного (включено 2509 пациентов) американского исследования (Asthma in America study) [3] у 36% больных БА ограничена повседневная физическая активность, 48% испытывают ограничения при занятиях спортом и физическом труде, четверть опрошенных больных в течение последнего года пропускали работу или учебу из-за обострений БА, необходимость госпитализации или контактов со скорой медицинской помощью возникали в течение года у 9 и 23% опрошенных соответственно.
Таблица 1. Оценка пациентами с БА уровня контроля за течением заболевания [3]
Уровень контроля за симптомами БА
Тяжесть течения БА (по EPR-2) [2]
12 нед, отвечавших критериям качества. Общее число больных, включенных в эти исследования, составило 3685, все пациенты получали иГКС более 12 лет.
У пациентов, принимавших сальметерол (по сравнению с пациентами, у которых были увеличены дозы иГКС), величина утреннего значения ПСВ через 3 мес лечения была достоверно выше (р 1. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: s 51-s 53.
2. Guidelines for the Diagnosis and Management of asthma. Expert panel report, No.2. National institutes of health, Bethesda, MD. (NIP Publication No. 97-4051).
3. Asthma in America web site: http://www.asthmainamerica.com/
4. Asthma Insights & Reality in Europe web site: http://www.asthmaineurope.com/
5. Code of federal regulation & ICH guidelines. Parexel / Barnett International Rose Tree Corporate Center. 2000.
6. Nelson H.S. Advair: Combination treatment with fluticasone propionate/salmeterol in the treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 2001; # 2; Vol. 107:397-416.
7. TRISTAN COPD study. TRISTAN COPD Newsletter; 09.10.2001; p. 1-21.
8. Barnes P.J. Effects of beta2-agonists and steroids on beta2-adrenoreceptor. Eur Respir Rev 1998; 8: 55; 210-215.
11. Barnes P.J. Effects of beta2-agonists on inflammatory cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1999; Vol. 104: # 2: 10-17.
12. Imran Aziz, Hall I.P, McFarlane L.C. et al. ^-Adrenoceptor regulation and bronchodilator sensitivity after regular treatment with formoterol in subjects with stable asthma. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1998; Vol. 101: # 3: 337-341.
14. Woolcock A., Lundback B, Ringdal N, Jacques L.A. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1996;.153:1481-8.
15. British Guidelines on Asthma Management. 1995 review and position statement. Thorax 1997;52(suppl 1):.1-21.
16. Carndian asthma consensus report, 1999. CMAJ 1999; 161 [11 Suppl].
17. Shrewsbury S, Pyke S, Britton M. Meta-analysis of increased dose of inhaled steroid or addition of salmeterol in symptomatic asthma (MIASMA). BMJ, 20 MAY 2000: Vol 320; 1368-1379.
18. Nials A.T, Ball D.I., Butchers P.R. et al. Formoterol on airway smooth muscle and human lung mast cells: a comparison with salbutamol and salmeterol. Eur J Pharmacol 1994;251:127-35.
19. Chong L.K., Cooper E, Vardey C.J., PeachellP.T. Salmeterol inhibition of mediator release from human lung mast cells by beta-adrenoceptor-dependent and independent mechanisms. Br J Pharmacol 1998;123:1009-15.
20. Proud D., Reynolds C.J., Lichtenstein L.M., Kagey-Sobotka A., Togias A. Intranasal salmeterol inhibits allergen-induced vascular permeability but not mast cell activation or cellular infiltration. Clin Exp Allergy 1998;28:868-75.
21. Bissonnette E.Y., Befus D. Anti-inflammatory effect of beta2-agonists: inhibition of TNF-a release from human mast cells. J Allergy Clin Immunol 1997;100:825-31.
22. Butchers P.R., Vardey C.J., Johnson M. Salmeterol: a potent and long-acting inhibitor of inflammatory mediator release from human lung. Br J Pharmacol 1991;104:672-6.
23. Dowling R.B., Rayner C.F.J., Rutman A., Jackson A.D., Kanthakumar K., Dewar A. et al. Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:327-36.
24. Dowling R.B., Johnson M, Cole P.J., Wilson R. Effect of salmeterol on Haemophilus influenzae infection of respiratory mucosa in vitro. Eur Respir J 1998;11:86-90.
26. Eickelberg O., Roth M., Lorx R., Bruce V., Rudiger J., Johnson M. et al. Ligand-independent activation of glucocorticoid receptor by beta2-adrenergic receptor agonists in primary human lung fibroblasts and vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1999;274:1005-10.
27. Pang L., Knox A.J. Synergistic inhibition by ^-adrenoceptor agonists and corticosteroids on tumor necrosis factor-alpha-induced interleukin-8 release from cultured human airway smooth-muscle cells. Am J Respir Cell Mol Biol 2000;23:79-85.
28. Pang L.H., Knox A.J. Inhibition by ^-adrenoceptor agonists and dexa-methasone on TNFalpha stimulated eotaxin release from human airway smooth muscle cells. Respir Med 1999;54(Suppl 3):A6.
29. Mak J.C.W., Nishikawa M., Shirasaki H., Miyayasu K., Barnes P.J. Protective effects of a glucocorticoid on downregulation of pulmonary beta2-adrenergic receptors in vivo. J Clin Invest 1995;96:99-106.
30. Mak J.C.W., Nishikawa M., Barnes P.J. Glucocorticosteroids increase beta-adrenergic receptor transcription in human lung. Am J Physiol 1995;268:L41-6.
31. Anenden V., Egemba G., Kessel B., Johnson M., Costello J. Salmeterol facilitation of fluticasone-induced apoptosis in eosinophils of asthmatics pre- and post-antigen challenge [abstract]. Eur Respir J 1998;12(Suppl 28):157 s.
32. Mosby’s Drug Consult. Mosby’s GenRx®, 2002, 12th ed. Версия для Internet. Web site: http://www.mdconsult.com/
33. Pulmonary-Allergy Drugs Advisory Committee. Food and Drug Administration. 1995. Questions for the PADAC Meeting, September 25, 1995. U.S. Government Printing Office, Washington, DC.
34. Kavuru M., Melamed J., Gross G., LaForce C., House K., Prillaman B. et al. Salmeterol and fluticasone propionate combined in a new powder inhalation device for the treatment of asthma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2000;105:1108-16.
35. Shapiro G., Lumry W., Wolfe J., Given J., White M.V., Woodring A. et al. Combined salmeterol 50 mcg and fluticasone propionate 250 mcg in the Diskus device for the treatment of asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:S27-34.
36. Aubier M., Pieters W.R., Schlosser N.J., Steinmetz K-O. Salmeterol/fluticasone propionate (50/500 mcg) in combination in a Diskus® inhaler (Seretide®) is effective and safe in the treatment of steroid-dependent asthma. Respir Med 1999;93:876-84.
37. Nelson H.S., Busse W.W., Kerwin E., Church N., Emmett A., Rickard K. et al. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast. J Allergy Clin Immunol 2000;106:1088-95.
38. Цой А.Н. Применение системы доказательной медицины в лечении бронхиальной астмы // Русский медицинский журнал, 2001, № 1 (том 9), с. 4-8.
39. Finkelstein F.N. Risks of salmeterol [letter]. N Engl J Med, 1994; p. 331-1314.
40. Greening A.P., Wind P.W., Northfield M., Shaw G. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Lancet, 1994; #344; p.219-224.
41. Grove A., Lipworth B.J. Bronchodilator subsensitivity to salbutamol after twice daily salmeterol in asthmatic patients. Lancet, 1995; #346; p. 201-6.
42. Wilkinson J.R.W., Roberts J.A., BraddingP., Holgate S.T., Howarth P.H. Paradoxical bronchoconstriction in asthmatic patients after salmeterol by metered dose inhaler. BMJ, 1992; #305; p. 931-932.
43. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М., 1997.
44. British National Formulary. British Medical Association and Royal Pharmaceutical Society of Great Britan. # 38.
45. Postma D.S., Kerstjens H.A.M. Are Inhaled Glucocorticosteroids Effective in Chronic Obstructive Pulmonary Disease? Am J Respir Crit Care Med 1999;160: S66—S71.
46. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. National Heart, Lung, and Blood Institute, NIH and World Health Organization. Executive summary. 2000.
47. Johnson M. в-Adrenoceptor. Am. J. Respir. Crit. Care Med., Volume 158, Number 5, November 1998, S.146-153.
Пример рациональной терапии бронхиальной астмы
Почему селективные β2-агонисты более безопасны в применении?
Почему применяются аэрозоли ИГКС не только с малым, но и с высоким содержанием гормона в одной дозе?
Самыми эффективными лекарственными средствами, использующимися в лечении бронхиальной астмы, с позиции доказательной медицины на сегодняшний день могут быть признаны две группы препаратов: ингаляционные глюкокортикостероиды и β2-агонисты.
Ингаляционные глюкокортикостероиды, составляющие основу базисной противовоспалительной терапии астмы, предотвращают развитие симптомов и обострений болезни; улучшают функциональные показатели легких; уменьшают бронхиальную гиперреактивность и некоторые компоненты ремоделинга бронхиальной стенки, в частности утолщение базальной мембраны эпителия и ангиогенез слизистой бронхов [2, 4].
β2-агонисты — бронхолитические препараты, быстро устраняющие бронхоспазм за счет воздействия на β2-адренорецепторы гладкой мускулатуры стенки дыхательных путей. β2-агонисты короткого действия, классическим представителем которых является сальбутамол (вентолин), — наиболее эффективные средства симптоматической (ситуационной) терапии. Кроме того, эти препараты используются и в качестве средств превентивной терапии в случае бронхоспазма, провоцируемого физической нагрузкой, холодным воздухом и ожиданием контакта с «виновным» в развитии астмы аллергеном.
Для лечения астмы во всем мире наиболее широко используется вентолин, что обусловлено его высоким терапевтическим индексом, то есть соотношением лечебного эффекта и побочного действия.
Фармакологические свойства β-агонистов определяются их способностью стимулировать β1— и β2-адренорецепторы клеток различных тканей и прежде всего сердца, где преобладают β1-адренорецепторы, а также легких (в гладких мышцах бронхов представлены в основном β2-адренорецепторы). β2-агонисты оказывают бронхорасширяющий эффект за счет связи с β2-адренорецепторами, что приводит к активизации последних и увеличению концентрации цАМФ внутри гладкомышечной клетки, что в свою очередь вызывает релаксацию гладкой мускулатуры бронхов и снижение выброса медиаторов воспаления из тучных клеток. Самый первый β2-адреномиметик — изопреналин — действовал как на β1-рецепторы сердечной мышцы, так и на β2-рецепторы легких. Тем самым бронхолитический эффект достигался одновременно с кардиотоническим (усиление сократимости сердечной мышцы, увеличение частоты сердечных сокращений). Таким образом селективность β2-агонистов по отношению к β2-адренорецепторам определяет профиль их безопасности.
Сальбутамол (вентолин) является одним из самых селективных β2-агонистов: отношение селективности β2:β1 для сальбутамола составляет 1375, для фенотерола — 120, у изопреналина оно принято за 1 [3].
Другим фармакологическим свойством β2-агонистов, определяющим их эффективность и безопасность, является частичный или полный агонизм. Если фармакологическая эффективность β2-агонистов высока, они называются полными агонистами, если низкая — частичными агонистами. Полные агонисты вызывают максимальную ответную реакцию ткани в отличие от частичного агониста, действие которого слабее даже при назначении высоких доз. Однако это преимущество полных β2-агонистов одновременно может быть и их недостатком. Причина заключается в десенситизации (снижении чувствительности) β-адренорецепторов — явлении, связанном с активацией рецептора. При этом снижается или даже полностью теряется лечебное воздействие препарата, тогда как его побочные эффекты проявляются с большей силой, ибо пациент увеличивает дозу, пытаясь добиться терапевтического действия. Десенситизация — саморегулирующийся процесс, направленный на предотвращение сверхстимуляции рецепторов в случае чрезмерного воздействия на них агонистов β-адренорецепторов. Он является результатом взаимодействия β-адренорецептора с агонистом и зависит от силы и длительности воздействия последнего, стало быть, частичные агонисты будут вызывать меньшую десенситизацию, чем полные. Сальбутамол представляет собой частичный агонист по воздействию на β2-адренорецепторы дыхательных путей и не вызывает нарушений рецепторной чувствительности последних [3].
Сальбутамол, который является гидрофильным соединением и напрямую взаимодействует с β2-адренорецепторами гладких мышц бронхов, характеризуется быстрым началом действия. Обычная доза препарата (200 мкг) вызывает клинически значимое расширение бронхов (определяемое как 15%-ное увеличение ОФВ1) приблизительно через 5-7 мин. Продолжительность его действия достаточно коротка и составляет примерно 4-6 ч. При увеличении дозы препарата время начала действия сальбутамола может сокращаться, а продолжительность его действия — удлиняться.
Таким образом, сальбутамол (вентолин) является препаратом выбора для купирования остро возникающего приступа удушья у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, независимо от их возраста, сопутствующих заболеваний, а также от формы и тяжести астмы.
Сальбутамол (вентолин) следует рекомендовать в качестве профилактического средства, применяющегося перед физической нагрузкой, контактом с холодным воздухом, неизбежным контактом с аллергеном (уборка квартиры, посещение домов, где есть домашние животные, поездка за город в сезон палинации) для пациентов, у которых бронхоспазм провоцируется перечисленными выше факторами.
Ингаляции сальбутамола (вентолина) с помощью небулайзера назначаются при остром бронхоспазме, не контролируемом с помощью обычной терапии дозируемыми аэрозолями или порошковыми ингаляторами, а также при тяжелом обострении бронхиальной астмы. В этих случаях доза сальбутамола значительно превышает стандартную и составляет 2,5 мг (при необходимости 5 мг), назначается препарат 2-4 раза в день.
Признаком нестабильного течения бронхиальной астмы наряду с появлением клинических симптомов, снижением показателей спирометрии является увеличение потребности в ингаляционных β2-агонистах. Использование короткодействующих β2-агонистов два и более раз в сутки свидетельствует о наличии неконтролируемой астмы и соответственно неадекватной базисной терапии и служит поводом для пересмотра стратегии лечения. Самыми мощными противовоспалительными агентами являются глюкокортикостероидные (ГКС) препараты, а когда речь идет о лечении бронхиальной астмы — ингаляционные кортикостероиды (ИГКС), которые, практически не уступая по своей клинической эффективности системным ГКС, обладают значительно меньшим риском развития побочных эффектов. Группу ИГКС, представленных на нашем рынке, составляют беклометазон дипропионат, будесонид, флунизолид и флютиказон пропионат.
Беклометазон дипропионат применяется для лечения бронхиальной астмы уже 30 лет и соответственно представляет собой самую изученную форму ИГКС. Он обладает всем спектром противовоспалительной активности, присущим этой группе препаратов. Беклометазон дипропионат превращается в легких в активный метаболит беклометазон-17 — монопропионат, который собственно и оказывает клинический эффект, заключающийся в ослаблении и постепенном полном устранении астматических симптомов, улучшении спирометрических показателей и пикфлоуметрии, уменьшении бронхиальной гиперреактивности. По эффективности беклометазон дипропионат не уступает будесониду и флунизолиду в эквивалентных дозах. Исключение составляет флютиказон пропионат, эффективность которого в два раза выше, чем других ИГКС [1].
Беклометазон дипропионат обладает и хорошим профилем безопасности: в суточной дозе, равной 800 мкг, он не вызывает системных побочных эффектов у взрослых, а в дозе, равной 400 мкг, — и у детей [1]. Что касается местных побочных эффектов, то они одинаковы для всей группы ИГКС и заключаются в возможности развития кандидоза полости рта и горла, дисфонии, возникновения рефлекторного кашля и парадоксального бронхоспазма. Предупредить возникновение этих нежелательных явлений помогают следующие мероприятия: использование спейсера, полоскание рта после ингаляции ИГКС; снижение кратности приема препарата, что существенно снижает риск развития кандидоза. Парадоксальный бронхоспазм необходимо немедленно купировать ингаляционными β2-агонистами короткого действия (например, вентолином). Иногда предварительное (непосредственно перед ингаляцией ИГКС) применение β2-агонистов оказывается эффективным способом профилактики рефлекторного кашля и бронхоспазма и может быть рекомендовано на начальном этапе лечения ИГКС, особенно при использовании высоких доз ИГКС и выраженной бронхиальной гиперреактивности.
До недавнего времени единственным недостатком беклометазона дипропионата считался тот факт, что выпускался он в формах, содержащих 50 мкг препарата в одной дозе. Для достижения средней суточной дозы (400–800 мкг) приходилось применять препарат 3-4 раза в день по нескольку ингаляций (2-4) на прием. В настоящее время на нашем рынке появились препараты беклометазона дипропионата, которые содержат 100 мкг и 250 мкг препарата в одной дозе, например беклофорте, выпускаемый в виде дозированного аэрозоля (в одной дозе беклофорте содержится 250 мкг беклометазона дипропионата). Это очень удобная дозировка ИГКС, если учесть, что в настоящее время наиболее эффективным фармакотерапевтическим режимом применения ИГКС при бронхиальной астме является терапия по принципу «step-down» (шаг вниз). Суть этой терапии заключается в назначении изначально высокой дозы ИГКС в целях быстрого подавления воспаления, уменьшения ремоделинга бронхиальной стенки и соответственно достижения ремиссии. Этот этап в среднем занимает три месяца, хотя клинический эффект лечения проявляется уже в первые недели терапии. Затем доза ИГКС может быть снижена до минимальной, позволяющей эффективно контролировать симптомы болезни и поддерживать показатель пикфлоуметрии на уровне не менее 80% должной величины. Беклофорте как нельзя лучше подходит для такого режима терапии. Рекомендуемые начальные дозы препарата:
Суточную дозу обычно делят на два приема, что значительно сокращает риск возникновения местных побочных эффектов и повышает приверженность больных лечению. При назначении беклофорте в высоких дозах (1000 мкг/сут и более) следует рекомендовать обязательное использование спейсера, что снижает риск возникновения системных побочных эффектов.
Таким образом, использование беклофорте в качестве базисного противовоспалительного препарата и вентолина в качестве ситуационного бронхолитического средства может служить примером рациональной и комплаентной фармакотерапии бронхиальной астмы независимо от ее этиологии и тяжести течения.
Качественные генерики для лечения бронхообструктивных заболеваний: свет в конце тоннеля есть!
Приведены данные исследований эквивалентности генерических и оригинальных ингаляционных препаратов, использующихся для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Обсуждено проведение подобных исследований, критерии оценки эквив
The article presents research data equivalence of generic and original inhalation drugs used to treat asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Discusses the nature of these studies, the criteria for assessing the equivalence of inhaled drugs.
Острые и хронические заболевания органов дыхания в Российской Федерации составляют около 40% общей заболеваемости населения страны (включая острые респираторные заболевания), при этом за период 2000–2008 гг. показатели заболеваемости не опускалась ниже 290 случаев на 1000 человек.
Среди болезней органов дыхания преобладают бронхиальная астма (БА) и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). По оценкам специалистов, численность больных БА, как минимум, в 5–6 раз превышает данные официальной статистики (5,9 млн человек в сравнении с отчетными данными — 1,3 млн человек). Установлено, что пациенты, страдающие БА, часто инвалидизируются. Так, в Москве 41% пациентов с БА получают пособие по инвалидности [1].
В РФ прямые затраты здравоохранения, связанные с лечением БА, составляют около 8,5 млрд рублей, из них 66,6% расходуется на стационарное лечение, 21,5% — на закупку лекарственных средств, 10,9% — на амбулаторно-поликлиническое лечение, 0,9% — на вызовы скорой помощи.
В структуре косвенных затрат по БА (около 2,8 млрд руб.) затраты на оплату листков нетрудоспособности составляют 61,4%, пособий по инвалидности — 27,3%, недополученный вклад в валовый внутренний продукт по причине обострения заболевания с листком нетрудоспособности — 11,4%.
Суммарные (прямые и непрямые) затраты, связанные с БА, составляют около 0,75% от всего бюджета здравоохранения РФ [1].
Обращает на себя внимание тот факт, что расходы на медикаменты являются крайне недостаточными и в общей структуре затрат на лечение составляют всего 11,0%. В расчете на одного пациента с БА это составляет 1418,2 рубля в год.
В этой связи чрезвычайный интерес представляет внедрение в практику новых лекарственных технологий, использование которых позволит снизить бремя заболевания и затраты бюджета.
Согласно современной концепции Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO), препараты-генерики имеют многочисленные преимущества для общественного здравоохранения, связанные прежде всего с доступной ценой препарата.
Однако применение генерического препарата вместо оригинального может быть оправдано лишь в том случае, если врач убежден, что это не снизит эффективность лечения и тем более не будет угрожать жизни пациента. В России, где большинство генериков и/или субстанций для их производства произведены в развивающихся странах Азиатского региона, проблема качества таких препаратов стоит особенно остро. Кроме того, сложность разрешения данной проблемы усугубляется тем, что в современных ингаляционных лекарственных препаратах в качестве средств доставки используются высокотехнологичные устройства, воспроизведение и производство которых требует специальных усилий и больших капитальных вложений.
Для установления эквивалентности ингаляционных препаратов необходимо осуществить как минимум 5 шагов [2]:
1) подтверждение эквивалентности качественного и количественного состава основного и вспомогательных веществ;
2) установление сходства используемых средств доставки;
3) оценка свойств ингалятора in vitro, в том числе оценка размеров частиц вдыхаемой дозы;
4) изучение легочного распределения и системной фармакокинетики препарата in vivo;
5) доказательство сходства терапевтической эффективности.
К сожалению, появляющиеся на российском фармацевтическом рынке генерические ингаляционные лекарственные средства далеко не всегда в полной мере эквивалентны оригинальным препаратам.
Так, Л. А. Трухачева и соавт. [3] при изучении степени эквивалентности вдыхаемых фракций на 7-ступенчатом каскадном импакторе нового поколения Next (Copley Scientific Limited Англия) для дозированных аэрозольных ингаляторов Серетид, 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза, производство «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалсз», Польша, и Тевакомб, 25/250 (салметерола ксинафоат/флутиказона пропионат) мкг/доза, производство «Ципла Лтд», Индия, установили статистические различия при определении таких значимых параметров, как массмедианный аэродинамический диаметр частиц и геометрическое стандартное отклонение от массмедианного аэродинамического диаметра, а также значений фракции мелкодисперсных частиц (ФМЧ) и величины выпущенной дозы. Для салметерола ксинафоата величины ФМЧ составляли 42,06% (Серетид) и 35,53% (Тевакомб) соответственно, для флутиказона пропионата — 42,94% (Серетид) и 35,44% (Тевакомб).
Ранее нами было установлено, что упомянутый выше воспроизведенный препарат отличается от оригинального и по количеству содержащихся в нем примесей. Несмотря на то, что оба препарата соответствовали заявленным требованиям нормативной документации, сумма примесей флутиказона пропионата в генерике находилась на верхней границе допустимой нормы (не более 0,4%) и составляла 0,385%. Кроме этого, в Тевакомбе обнаружены следовые количества брома (0,7 миллионной доли), наличие которого вообще не предполагается действующей нормативной документацией [4].
В связи с вышеизложенным большие надежды возлагаются на новые отечественные разработки в области лечения БА, которыми, в частности, занимается компания «Натива». В настоящее время компанией разработана целая линейка генерических ингаляционных препаратов с использованием современных средств доставки, тщательное изучение свойств которых проведено в лабораторных и клинических исследованиях.
Одно из исследований было посвящено изучению аэродинамических характеристик препарата Беклометазон-аэронатив, аэрозоль для ингаляций дозированный производства ООО «Натива» (Россия) в сравнении с препаратами Беклазон Эко, 250 мкг/доза, производства «Нортон Вотерфорд» (Ирландия) и Кленил, 250 мкг/доза, производства «Кьези Фармацевтичи С.п.А.» (Италия), в котором оценивались такие показатели, как однородность дозирования и величина респирабельной фракции с помощью каскадного импактора Андерсена.
Результаты проведенных исследований приведены в табл. 1.
_575.gif "серетид или сальбутамол что лучше")
Таким образом, как это следует из вышеприведенных данных, препарат Беклометазон-аэронатив производства ООО «Натива» (Россия) в сравнении с препаратами Беклазон Эко 250 мкг/доза, производства «Нортон Вотерфорд» (Ирландия) и Кленил 250 мкг/доза («Кьези Фармацевтичи С.п.А.», Италия)» демонстрируют сопоставимые результаты по показателям однородности дозирования и респирабельной фракции.
Следующее исследование было посвящено оценке аэродинамических характеристик лекарственного препарата Ипратерол-натив, раствор для ингаляций 0,25 мг/мл + 0,5 мг/мл (ипратропия бромид + фенотерол). Доля мелких частиц может существенно отличаться при использовании аппаратов разных производителей и различных моделей. Кроме того, респирабельная фракция может зависеть от вязкости среды препарата и от его предварительного разведения, например, физиологическим раствором или при смешении с другим препаратом.
Сравнение составов генерика компании «Натива» и оригинального препарата компании «Берингер Ингельхайм» показало, что качественный состав препаратов отличается только одним из консервантов: бензалкония хлорида в Ипратероле-натив заменен на натрия бензоат (табл. 2).
.gif "серетид или сальбутамол что лучше")
Респирабельную фракцию в процентах определяли как отношение суммы масс частиц, осевших на каскадах от 2 по 7, к суммам масс всех каскадов и Г-образной трубки.
Результаты проведенных исследований представлены на рис. 1–4.
_575.gif "серетид или сальбутамол что лучше")
Таким образом, препараты Ипратерол-натив (ООО «Натива») и Беродуал («Берингер Ингельхайм») в виде растворов для небулирования в ходе сравнительных аэродинамических испытаний показали полную идентичность по величине респирабельной фракции и профилям распределения частиц по размерам.
Отрадно отметить, что по результатам упомянутых выше исследований оба генерических препарата продемонстрировали сопоставимые результаты по показателям однородности дозирования и респирабельной фракции по отношению к оригинальным.
Итак, имеющиеся на сегодняшний день доказательства сопоставимости качественных характеристик генериков компании «Натива» по отношению к известным оригинальным препаратам позволяют надеяться, что на российском фармацевтическом рынке появилась достойная замена дорогостоящим импортным препаратам, обеспечивающая эквивалентную эффективность и профиль безопасности у пациентов с бронхобструктивными заболеваниями.
Литература
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н. И. Пирогова МЗ РФ, Москва
2 Препараты Салтиказон-натив и Формисонид-натив не зарегистрированы в РФ. Есть разрешения на проведение клинических исследований этих препаратов. В настоящее время исследования имеют статус «Завершено».